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子宮内膜症性卵巣嚢胞摘出術後の卵巣予備能低下の回避と妊孕能改善を目的とした卵巣組織凍結保存・自家移植治療の有効性の検討

基本情報

進捗状況	募集前
対象疾患	子宮内膜症性卵巣嚢胞
試験開始日（予定日）	2019-10-01
目標症例数	200
臨床研究実施国	日本
研究のタイプ	介入

試験の内容

介入1	腹腔鏡下卵巣嚢胞摘出術、卵巣組織凍結、妊娠希望時の自家移植療法 1. 腹腔鏡下手術により子宮内膜症性卵巣嚢胞の摘出時に、片側または両側の正常卵巣皮質組織の一部を採取する。採取する組織量は患者の卵巣機能、癒着の程度、子宮内膜症性卵巣嚢胞のサイズによって決定する（1cm大の卵巣皮質を1-6枚作製）。採取した卵巣皮質組織は、直ちに液体窒素下に凍結し、融解移植術の実施時まで保存する。摘出した卵巣皮質のうち、10x1x1mmの組織を固定して薄切し、HE染色および免疫組織学的染色を行って摘出組織内に卵胞が残存しているかを後日、顕微鏡下に評価する。 2. 妊娠を希望する時期までは、適宜再発予防治療（低用量ピル、ジエノゲスト）を行う。妊娠希望が出たタイミングで、まずは通常の不妊治療（タイミング療法、人工授精、高度生殖補助医療）を開始し、妊娠に至らない際に、卵巣組織移植を行う。凍結保存していた卵巣皮質組織を融解し、その後1-2mm大に細切して断片化を行い、腹腔鏡下に卵巣もしくは卵管周囲に移植する。卵巣予備能が著しく低下している患者には、移植前に卵巣組織断片化による物理的刺激に加えて、化学的刺激（細切した卵巣片をPTEN抑制剤およびPI3K活性化剤を含むIVA培養液で48時間体外培養を行う）を併用する。一部の卵巣組織を用いて、卵巣組織断片化によるHippoシグナル抑制の効果を評価するための各種分子マーカーの測定を行う。また、IVAの有効性および残存卵胞の有無を評価するため、卵巣組織の一部を用いて卵巣組織培養、超音波・遠赤外線による卵巣組織スキャン、卵巣組織検査（卵胞カウント、線維化評価、炎症性変化評価）を行う。移植卵巣の血管新生の評価のため、術前と術後検査の際に追加採血を行い、血中血管新生因子を比較定量する。 3.移植後、ゴナドトロピン製剤を用いた排卵誘発を行い、採卵を行う。成熟卵子に対して体外受精胚移植を行う。移植後1-2年間、排卵誘発を行って、採卵を試みる。効果が認められず、治療の継続を希望する患者に対して凍結卵巣組織がある場合は、融解した卵巣組織を用いて同様に卵巣組織断片化および卵巣組織移植を行う。
介入2	腹腔鏡下卵巣嚢胞摘出術 1. 腹腔鏡下卵巣嚢胞摘出術を行う。 2. 妊娠を希望する時期までは、適宜再発予防治療（低用量ピル、ジエノゲスト）を行う。妊娠希望が出たタイミングで、不妊治療（タイミング療法、人工授精、高度生殖補助医療）を行う。
主要アウトカム評価項目	子宮内膜症性卵巣嚢胞に対する腹腔鏡下卵巣嚢胞摘出術時に、①卵巣組織凍結を施行した群と、②施行しなかった群で、術後の妊娠・出産率の比較検討を行う。
副次アウトカム評価項目	1.研究対象者基本情報：年齢、病歴、卵巣腫瘍径、片側/両側病変、術前加療の有無（GnRH agonist、ジエノゲスト）、血中ホルモン値（E2、P4、FSH、LH、AMH、インヒビンB)、血中腫瘍マーカー値。 2.初回手術所見（腹腔鏡下卵巣嚢胞摘出術＋卵巣部分切除術＋卵巣組織凍結）:手術時間、術中出血量、摘出嚢胞の重量、摘出嚢胞の病理学的所見、腫瘍径、片側/両側病変、rASRMスコア（revised American Society of Reproductive Medicine score)、卵巣凍結組織の採取部位（卵巣門からの距離、子宮内膜症病巣からの距離）。 3.初回手術(腹腔鏡下卵巣嚢胞摘出術＋卵巣部分切除術＋卵巣組織凍結)から2回目の手術(卵巣皮質断片化移植）までの経過:妊娠希望のタイミング、予防的ホルモン療法の有無、子宮内膜症性卵巣嚢胞の再発の有無血中ホルモン値（E2、P4、FSH、LH、AMH）、不妊治療のプロトコールと成績。 4.2回目の手術所見(卵巣皮質断片化移植）:手術時間、術中出血量、子宮内膜症性卵巣嚢胞の再発の有無、rASRMスコア、移植卵巣断片数、移植部位を記録する。一部の卵巣組織を用いて、卵巣組織断片化によるHippoシグナル抑制の効果を評価するための各種分子マーカーの測定を行う。また、IVAの有効性および残存卵胞の有無を評価するため、卵巣組織の一部を用いて卵巣組織培養、超音波・遠赤外線による卵巣組織スキャン、卵巣組織検査（卵胞カウント、線維化評価、炎症性変化評価）を行う。移植卵巣の血管新生の評価のため、術前と術後検査の際に追加検査を行い、血中血管新生因子を比較定量する。 5.卵巣組織移植後：移植前後での胞状卵胞数、血中ホルモン値（E2、P4、FSH、LH、AMH)を測定する。移植前後での不妊治療成績（採卵数、成熟卵子率、受精率、良好胚獲得率、採卵キャンセル率、妊娠率、出産率、流産率）を記録する。

対象疾患

年齢（下限）
年齢（上限）
性別	2
選択基準	1.同意取得時において年齢が20歳以上の生殖可能年齢女性患者。 2.腫瘍径が4cm以上の子宮内膜症性卵巣嚢胞 3.挙児希望がある患者 4.本研究への参加にあたり十分な説明を受けた後、十分な理解の上、研究対象者本人の自由意思による文書同意が得られた方
除外基準	1.20歳未満および生殖可能年齢以上の女性患者 2.挙児希望がない患者 3.卵巣がん患者 4.腹腔鏡手術がリスクとなる疾患を有している患者 5.その他、研究責任者が研究対象者として不適当と判断した方