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IDH1変異を持つ急性骨髄性白血病未治療の18歳以上の被験者を対象としたアザシチジン併用下のAG-120に関する第3相、多施設共同、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験

基本情報

進捗状況	参加者募集終了－試験継続中
対象疾患	急性骨髄性白血病
試験開始日（予定日）	2018-06-27
目標症例数	10
臨床研究実施国	オーストラリア/オーストリア/ブラジル/カナダ/中国/チェコ/フランス/ドイツ/イスラエル/イタリア/韓国/メキシコ/オランダ/ポーランド/ロシア/スペイン/台湾/イギリス/アメリカ/日本
研究のタイプ	介入研究
介入の内容	AG-120＋AZA群： - AG-120（500 mg）は、連続した4週間（28日）のサイクルでWeek 1からWeek4まで（およそ24時間ごとに）QDで経口投与する。 - アザシチジン（75 mg/m2/日）は、各4週間の第1週目に、SC又はIVにより投与する。 プラセボ＋AZA群： - プラセボは、連続した4週間（28日）のサイクルでWeek 1からWeek4まで（およそ24時間ごとに）QDで経口投与する。 - アザシチジン（75 mg/m2/日）は、各4週間の第1週目に、SC又はIVにより投与する。

試験の内容

主要評価項目	本治験の主要評価項目はEFS（無イベント生存期間）である。Week 9、17、25、33、41、53 の Day 1（±7日）と、その後は 24 週間毎にEFSの追跡調査を行う。
副次評価項目	- CR（無イベント生存期間）rate - OS（全生存期間） - CR（完全寛解）+ CRh（血液学的回復が部分的な完全寛解） - ORR（全奏効率）

対象疾患

年齢（下限）	18歳以上
年齢（上限）
性別	男女両方
選択基準	1. 18歳以上であり、強化化学療法に対する不適格性を定義する以下の基準に1つ以上に該当する。 a. 75歳以上 b. ECOG PS = 2 c. 重度の心疾患（治療を必要とするうっ血性心不全、LVEF が 50%以下、又は慢性安定狭心症など） d. 重度の肺障害（一酸化炭素の肺拡散能力が65%以下、又は1秒の努力呼気量が65%以下など） e. クレアチニンクリアランスが45 mL/分未満 f. ビリルビンが基準値上限（ULN）の1.5倍超 g. 強化化学療法が適さないと治験責任医師により判断されたその他の併存疾患を有する場合は、治験登録前に、メディカルモニターによる確認及び承認を受けること。 2. WHOの基準に従いAMLが未治療である。髄外疾患のみ（すなわち、骨髄を検出できず末梢血でAMLも検出できない）の被験者は本治験には不適格である。 3. 中央検査施設での骨髄穿刺液（又は、骨髄穿刺液が使用できず、メディカルモニターの承認がある場合には末梢血検体）の検査［試験中のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）アッセイである Abbott RealTime IDH1を用いる］により骨髄内又は末梢 血検体内に、R132C、R132G、R132H、R132L、R132S 置換を引き起こす IDH1変異が起きていると判断される。 4. ECOG PS スコアが 0～2 である。 5. 肝機能が適切である。この診断基準は以下の通りとする。 a. 血清総ビリルビンが ULN の 2 倍以下である。ただし、ジルベール疾患又は原疾患である白血病が原因とみなされる場合は ULN の 3 倍未満とする。 b. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）及びアルカリホスファターゼ（ALP）が ULN の 3 倍以下である。ただし、原疾患である白血病が原因とみなされる場合は除く。 6. 腎機能が適切である。この診断基準は、血清クレアチニン値が ULN の 2 倍以下又はCockcroft-Gault 糸球体濾過量に基づくクレアチニンクリアランスが 30 mL/分超であることとする。 7. 一連の採血及び骨髄採取を受けることに同意している。 8. 同意説明文書（ICF）を理解することができ、署名する意思がある。同意年齢を18歳超とする国においては、被験者が同意年齢に満たない場合、被験者及び保護者／法定代理人の両者が ICF に署名する意思がなければならない。 9. 試験治療中及び治療中止後の指定時点においてQoL評価を最後まで実施する意思がある。 10. 妊娠可能な女性の場合は、試験治療の開始前に血清妊娠検査の結果が陰性である必要がある。妊娠可能な女性被験者の定義は、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、及び卵管結紮術を受けていないか、連続した 24 ヶ月以上にわたり自然閉経となっていない性的に成熟した女性とする。妊娠可能な女性、及び生殖能力がある男性と妊娠可能な女性のパートナーは、同意の提供時点から治験期間中及び治験薬の最終投与後90日の間（女性と男性の両方）、現地の規制当局によって承認された効果的な避妊法を2種類（少なくとも1つのバリア避妊法を含む）使用することに同意しなければならない。効果的な避妊法の定義は、経口ホルモン避妊薬、注射避妊薬、避妊パッチ、子宮内避妊器具、子宮内ホルモン放出システム、両側卵管結紮術、殺精子剤付きコンドーム、又は男性パートナーの不妊とする。AG-120を併用すると、ホルモン避妊薬の濃度が低下する可能性がある。
除外基準	1. AMLに対する教科化学療法の候補者である。 2. AMLの治療歴がある（ヒドロキシウレア又は白血球除去などによる、疾患の安定を目的とした非腫瘍溶解療法は除く）。 3. 骨髄異形成症候群（MDS）向けのメチル化抑制剤を投与されたことがある。 4. 先行血液疾患に対して治験薬などによる治療を受けたことがある被験者は、その薬剤の最終投与後から当該薬剤の5半減期以上のウォッシュアウト期間が経過するまで無作為化してはならない。 5. IDH1阻害剤による治療歴がある。 6. AG-120、外見が同一のプラセボ、又はアザシチジンのいずれかの成分に対する過敏症の既往がある。 7. 妊娠中又は授乳中の女性である（授乳を中断する場合も同様）。 8. 治療濃度域が狭い既知の強力なチトクロームP450（CYP）3A4誘導物質又は高感度のCYP3A4基質を服用している。ただし、治験薬投与から5半減期以上前の期間に別の薬剤への切り替えが可能な場合を除く。 9. 全身に活動的でコントロール不良の真菌、細菌、又はウイルス感染が生じており、適切な抗生物質、抗ウイルス療法、及び／又はその他の治療を行っているにも関わらず改善されていない。 10. MDS又は骨髄増殖性疾患以外の悪性腫瘍の既往がある。ただし、試験治療開始前の1年以上の期間にわたり被験者にこうした疾患がみられない場合を除く。ただし、以下の既往歴／併発疾患があるか類似の無痛性癌を有している被験者は本治験への参加が許可される： a. 皮膚の基底細胞癌又は有棘細胞癌 b. 子宮頚部上皮内癌 c. 胸部上皮内癌 d. 前立腺癌に関する偶発的な組織学的所見 11. 試験治療開始前の6ヶ月以内に重大な活動性心疾患の既往がある。こうした疾患には、New York Heart Association（NYHA）分類のクラスIII又はIVのうっ血性心不全、心筋梗塞、不安定狭心症、脳卒中などが含まれる。 12. Fridericia法を用いた心拍補正QT間隔（QTcF）が470ミリ秒以上であるか、又はQT延長あるいは不整脈イベントのリスクを高めるその他の要因がある（例：NYHA分類のクラスIII又はIVのうっ血性心不全、低カリウム血症、QT延長症候群の家族歴）。脚ブロックにおいてQTcF間隔の延長が見られる被験者は本治験に参加してもよい。 13. ヒト免疫不全ウイルス、活動性のB型肝炎ウイルス（HBV）、又はC型肝炎ウイルスを原因とし、治療によりコントロールできない感染症の既往がある。 14. 嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺、又は経口投与薬の摂取あるいは消化管吸収を制限するその他の疾患がある。 15. コントロール不良の高血圧［収縮時血圧が180 mmHg超又は拡張期血圧が100 mmHg超］がある。 16. 活動性の中枢神経系（CNS）白血病を示唆する臨床症状を有しているか、CNS白血病の既往がある。スクリーニング時に白血病によるCNS病変が臨床的に疑われる場合のみ、スクリーニング時の脳脊髄液評価を必須とする。 17. コントロール不良の出血、低酸素症又は敗血症を伴う肺炎、播種性血管内凝固など、急性で生命を脅かすような重度の白血病の合併症がある。 18. 被験者の同意提供能力又は本治験への参加能力を妨げる可能性があると治験責任医師が判断した、その他の医学的又は精神的状態がある。 19. QT間隔を延長させることが知られている薬剤投与を受けている。ただし、治験薬投与の5半減期以上前に別の薬剤への切り替えが可能な場合、又は治験中にこれら薬剤を適切にモニタリングすることが可能な場合を除く［同等の薬剤を使用できない場合には、心拍補正QT間隔（QTc）を注意深くモニタリングする］。 20. 進行性多巣性白質脳症の病歴がある。

保険外併用療養費

保険外併用療養費の有無	なし