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プラチナ製剤抵抗性の高異型度卵巣癌、原発性腹膜癌、又は卵管癌患者を対象としたCDH6を標的とする抗体薬物複合体Raludotatug Deruxtecan（R-DXd）の多施設共同無作為化第II/III相試験

基本情報

進捗状況	参加者募集終了－試験継続中
対象疾患	固形癌
試験開始日（予定日）	2024-02-01
目標症例数	650
臨床研究実施国	米国/中国/台湾/韓国/オーストラリア/チェコ/フランス/イタリア/ポーランド/スペイン/カナダ/ドイツ/ポルトガル/英国/日本
研究のタイプ	介入研究
介入の内容	・第II相パート： R-DXd 4.8 mg/kg、5.6 mg/kg、6.4 mg/kgのいずれかの用量を、3週ごとに静脈内投与 ・第III相パート： R-DXd群：第II相パートで決定されるR-DXdの第III相推奨用量を、3週ごとに静脈内投与。 医師選択化学療法：パクリタキセル、ペグ化リポソームドキソルビシン（PLD）、ゲムシタビン、又はトポテカンのいずれかを静脈内投与。

試験の内容

主要評価項目	1. 盲検下独立中央判定委員会（blinded independent central review: BICR）の判定に基づくORR（第II相パート） 奏効率（ORR）は、RECIST ver.1.1に基づく盲検下独立中央判定委員会（blinded independent central review: BICR）の判定により最良総合効果（best overall response: BOR）が完全奏効（complete response: CR）又は部分奏功（partial response: PR）であった被験者の割合と定義される。 2. BICR判定に基づくPFS （Progression-free survival: 無憎悪生存期間）（第III相パート） PFSは無作為割付日から病勢進行が認められた日（画像診断上の進行又は死因を問わない死亡が確認された最初の日）までの期間と定義する。 3. 盲検下独立中央判定委員会（blinded independent central review: BICR）の判定に基づくORR（第III相パート） 奏効率（ORR）は、RECIST ver.1.1に基づく盲検下独立中央判定委員会（blinded independent central review: BICR）の判定により最良総合効果（best overall response: BOR）が完全奏効（complete response: CR）又は部分奏功（partial response: PR）であった被験者の割合と定義される。
副次評価項目	1. 治験責任医師の判定に基づくORR 奏効率（ORR）は、RECIST ver.1.1に基づく治験責任医師の判定により最良総合効果（best overall response: BOR）が完全奏効（complete response: CR）又は部分奏功（partial response: PR）であった被験者の割合と定義される。 2. 奏効期間（Duration of Response: DoR） DoRは、後日確定される客観的な腫瘍縮小効果（完全奏功（CR） 又は部分奏功（PR））を最初に確認した日からPDを最初に確認した日又は死 因を問わない死亡日（いずれか早い方）までの期間と定義する。 3. BICR及び治験責任医師の判定に基づく無憎悪生存期間 (Progression-free survival: PFS) (第II相パート) PFSは無作為割付日から病勢進行（PD）が認められた日、画像診断上の進行が最初に確認された日、又は死因を問わない死亡日までの期間と定義する。 4. 病勢コントロール率（Disease Control Rate :DCR) 病勢コントロール率（DCR） は、RECIST v1.1 に基づくBICR及び治験責任医師の判定による完全奏功（CR）、部分奏功（PR）、又は安定（SD）が12週間以上持続した被験者の割合と定義する。 5. 全生存期間（Overall Survival :OS) 全生存期間（Overall Survival :OS)は作為割付日から死因を問わない死亡日までの期間と定義する。 6. 治験治療下で発現した有害事象（Treatment-emergent Adverse Events :TEAEs） TEAEは、治験治療期間中（治験薬の初回投与日から最終投与の40 日後まで）に発現又は悪化した有害事象と定義する。 7. 薬物動態（PK） 解析: R-DXdの血漿中最高濃度（Cmax） 8. 薬物動態（PK） 解析: R-DXdの最高血漿中濃度到達時間（Tmax） 9. 薬物動態（PK） 解析: R-DXdの濃度－時間曲線下面積（AUC） 10. 薬物動態（PK） 解析: R-DXdの終末相の消失半減期（t1/2） 11. 治験治療下で発現した抗薬物抗体（ADA）陽性の被験者の割合 12. CA-125奏功率 CA-125奏功率は、Gynecological Cancer Inter Group基準に基づく血液検体の評価により、治験治療開始前の検体と比較してCA-125値が50%低下した被験者の割合と定義する 13. 免疫組織化学アッセイによる腫瘍組織中のCDH6タンパク質発現とORR、DoR、PFS、及びOSとの相関 免疫組織化学による腫瘍組織中のCDH6タンパク質発現 14. 生活の質（Quality of Life: QOL）質問票のスコア変化 15. 次治療までの期間（time to next treatment: TTNT） 次治療までの期間（time to next treatment: TTNT）は、無作為割付日から後続の治療開始日までの期間と定義する。 16. 治験責任医師の判定に戻づく無憎悪生存期間2 （Progression-free survival: PFS2） PFS2は、無作為割付日から2回目の客観的な病勢進行が認められた日、又は死因を問わない死亡日（いずれか早い方）までの期間と定義する。

対象疾患

年齢（下限）	18歳以上
年齢（上限）
性別	男女両方
選択基準	1. 本治験の適格性評価の手順を開始する前に、ICF に署名及び同意日を記入している。 2. ICF への署名時点で18 歳又は法定成人年齢（いずれか高い方）以上である。 3. 高異型度漿液性卵巣癌、高異型度類内膜卵巣癌、原発性腹膜癌、もしくは卵管癌が組織学的又は細胞学的に確認されている被験者 4. 放射線照射歴がなく生検に適した病変を1 つ以上有し、かつ治験治療前及び治験治療中の生検組織検体を提供することに同意した者（第III 相パートでは治験治療中に生検検体を採取する必要はない）。放射線照射歴がない病変から、同意前6ヵ月以内かつ直近の抗がん治療レジメンによる治療後に採取された保存腫瘍組織検体の提供に同意する被験者については、治験治療前の新鮮生検の採取を免除することができる。 5. 1～3 ラインの全身抗がん療法による前治療歴を有する。 6. プラチナ製剤抵抗性の癌を有する。プラチナ製剤による治療歴が1 ラインのみの場合、4 サイクル以上のプラチナ製剤投与を受けており、病勢進行（progressive disease: PD）以外の最良総合効果を示した後、プラチナ製剤最終投与日から90 日超180 日以内に進行した被験者、もしくは プラチナ製剤による治療歴が2 又は3 ラインの場合、2 サイクル以上のプラチナ製剤投与を受けており、プラチナ製剤最終投与日から180 日以内に進行した被験者。 7. 乳癌遺伝子（breast cancer gene: BRCA）変異（生殖細胞系列変異及び／又は体細胞変異）が確認されている場合、PARP 阻害薬による治療に不適格の者を除き、PARP 阻害薬による治療歴を有する。 8. 葉酸受容体α（folate receptor alpha: FRα）高発現が確認されている被験者については、mirvetuximab soravtansine による治療に不適格（使用上の注意による）／mirvetuximab soravtansine に不耐である場合、又は各国でmirvetuximab soravtansine による治療が承認されていないか使用できない場合を除き、mirvetuximab soravtansine による治療歴を有する。 9. コンピュータ断層撮影（computed tomography: CT）又は磁気共鳴画像法（magnetic resonance imaging: MRI）検査で評価された測定可能病変（固形癌の効果判定基準第1.1 版［Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1: RECIST v1.1］に基づく治験責任医師の判定による）を1 つ以上有する。 10. Eastern Cooperative Oncology Group パフォーマンスステータスが0 又は1 である。 11. ベースライン時の治験実施医療機関による臨床検査値（治験薬投与開始前7 日以内）が基準を満たす必要がある。 12. 妊娠可能な女性被験者については、治験薬初回投与の72 時間前に血清による妊娠検査で陰性であり、かつ治験治療期間中及び治験薬最終投与後7 ヵ月間にわたり、効果の高い避妊法を使用する意思を組み入れ時に確認できなければならない。女性が妊娠可能とみなされるのは、初経から閉経（無月経の期間が12ヵ月以上）までの期間である。ただし、初回投与から1ヵ月以上前に永久不妊手術を受けている（子宮摘出術、両側卵管摘出術、又は両側卵巣摘出術を受けた）場合、又は卵胞刺激ホルモン検査値で永久不妊が確認されている場合を除く。 13. 女性被験者は、スクリーニング時から治験治療期間中、さらに治験薬最終投与後少なくとも7 ヵ月間は卵子提供又は自身で使用するための採卵を行ってはならない。 14. 規定来院、治験薬投与計画、臨床検査、その他の治験手順、及び治験の制限事項に従う意思があり、従うことができる。 15. 第III 相（Part B）のみ: 医師選択化学療法群に使用される治療のいずれかに適格であり、かつ卵巣癌に対して当該治療を受けたことがない。
除外基準	1. 組織型が明細胞、粘液性、又は肉腫、もしくはいずれかの組織型成分を含む混合型であるか、低異型度／境界卵巣腫瘍を有する。 2. Cycle 1 Day 1前の無治療期間が不十分である。 3. 臨床的活動性を示す脳転移、脊髄圧迫、又は軟膜髄膜がん腫症（未治療又は症状を伴うか、随伴症状のコントロールにステロイド剤又は抗けいれん薬による治療を必要とする状態と定義）を有する。未治療かつ無症状の脳転移を有する者又は脳転移に対する治療を受けて無症状となりステロイド剤による治療を必要としない者については、放射線治療の急性毒性から回復していると治験責任医師が判断する場合、本治験に組み入れることができる。注: 中枢神経系転移の既往歴又は疑いがある場合、頭部のCT又は脳のMRI検査を、ベースライン時に実施しなければならない。 4. 無作為割付前6 ヵ月以内に以下のいずれかが認められている: 脳血管発作、一過性脳虚血発作、又はその他の動脈血栓塞栓症。 5. コントロール不良又は問題となる心血管疾患を有する患者 6. コルチコステロイドを要する（非感染性）間質性肺疾患（interstitial lung disease: ILD）／肺臓炎の既往歴がある、ILD／肺臓炎を合併している、又はスクリーニング時の画像検査でILD／肺臓炎の疑いを否定できない。 7. 肺疾患の合併（肺の基礎疾患［すなわち、治験への組み入れ前3ヵ月以内の肺塞栓、重度の喘息、重度の慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease: COPD）、拘束性肺疾患、胸水など］などであるが、これらに限定されない）による臨床的に重度の肺障害、肺病変を合併し得る自己免疫性疾患、膠原病や炎症性疾患（関節リウマチ、シェーグレン症候群、サルコイドーシスなど）、肺全摘術の既往を有する。 8. ステロイド（10 mg／日超）の長期投与を受けている。 9. 組み入れ前3 年以内に上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、又は卵管癌以外の悪性腫瘍の既往歴がある。ただし、転移又は死亡のリスクが無視できる程度に低く（例: 5年生存率が90%超）、治療を受けており治癒が予想される患者は例外とする（適切な治療を受けた非浸潤性子宮頸癌、悪性黒色腫以外の皮膚癌、非浸潤性乳管癌、ステージ1の子宮癌など）。 10. 前治療の抗がん療法による毒性が未回復である（毒性［脱毛症を除く］がNCI-CTCAE Version 5.0 のグレード1 以下又はベースラインまで回復していない状態と定義）。 11. 治験薬以外のCDH6 を標的とする薬剤又はトポイソメラーゼI 阻害剤であるエキサテカン誘導体を構成成分とするADC（例: トラスツズマブ デルクステカン又はダトポタマブ デルクステカン）の投与歴がある。 12. R-DXd の添加物に対する過敏症の既往歴を有するか、治験薬の投与禁忌（過敏症を含む）が確認されている。 13. ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus: HIV）感染が確認されており、十分にコントロールされていない。各国規制又は治験審査委員会（institutional review board: IRB）／倫理委員会（ethics committee: EC）により容認される場合、スクリーニング期間中にHIV ウイルス量を検査しなければならない。HIV感染が十分にコントロールされている状態とは、以下の基準をすべて満たす場合と定義する: HIVリボ核酸（ribonucleic acid: RNA）量が検出下限未満、CD4陽性細胞数が350個／μL超、後天性免疫不全症候群（acquired immunodeficiency syndrome: AIDS）による日和見感染の既往歴が過去12ヵ月以内にない、同じ抗HIVレトロウイルス薬による治療下で病状が3週間以上安定している。 14. 重症又はコントロール不良の全身性疾患（活動性出血性素因又は活動性感染症、薬物乱用を含む）、もしくは本治験への参加が望ましくない、又は治験実施計画書の遵守が難しいと治験責任医師が判断するようなその他の要因を有する。慢性疾患のスクリーニングは必要ない。 15. 活動性又はコントロール不良のB 型肝炎及び／又はC 型肝炎を有する。スクリーニング期間中に、B 型肝炎（B 型肝炎ウイルス表面抗原［hepatitis B virus surface antigen: HBsAg］及び抗B 型肝炎ウイルスコア抗原［hepatitis B core antigen: HBcAg］）及びC型肝炎ウイルス抗体（抗HCV Ab）の検査を受けなければならない。 16. 妊娠中又は授乳中であるか、治験期間中に妊娠を希望する女性。 17. 定期的な後観察の妨げとなるような精神的、社会的、地理的、家族関連の要因。 18. 被験者の安全性に影響を及ぼす可能性がある、治験薬の吸収、分布、代謝、又は排泄を変化させる可能性がある、もしくは治験結果の評価に交絡する可能性があると治験責任医師が判断する臨床的に重大な疾患の既往歴又は現症、医学的状態、手術歴、身体的所見、もしくは臨床検査値異常を有する被験者。 19. 治験薬の初回投与前30 日以内に、弱毒化生ワクチン接種歴がある（メッセンジャーリボ核酸［messenger ribonucleic acid: mRNA］及び複製欠損アデノウイルスワクチンは、弱毒化生ワクチンとみなさない）。 20. 第III 相（Part B）のみ: 対照群に対する各国で既承認の添付文書に記載されている禁忌の既往歴を有する者は不適格とする。

保険外併用療養費

保険外併用療養費の有無