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HER2低発現の胃腺癌又は胃食道接合部腺癌患者を対象としたT-DXdとNivolumab及び化学療法の同時併用療法の有効性及び安全性を評価する多施設共同第Ⅰb/Ⅱ相臨床試験験

基本情報

進捗状況	参加者募集中
対象疾患	HER2低発現の胃腺癌又は胃食道接合部腺癌又は食道腺癌
試験開始日（予定日）	2023-11-30
目標症例数	31
臨床研究実施国	日本
研究のタイプ	介入研究
介入の内容	第Ib相部（Safety lead-in）（N = 3-6） T-DXd (5.4mg/kg、intravenous、q3w) + Nivolumab (360 mg、intravenous、q3w) + Capecitabine (750mg/m2 twice daily、days 1-14、orally)+ Oxaliplatin (70mg/m2 intravenous、q3w) 1）3名の参加者が登録された場合には、全症例のDLT評価が終了するまで一時的に症例登録を中断する。 2）DLTが0-1名の場合は、推奨用量とし第II相部に移行する。 3）DLTが2-3名の場合は、3名追加する。T-DXdを4.4mg/kgに1段階減量の上でDLT評価する。 4）1段階減量しDLT評価した結果、DLTが0-1名の場合、1段階減量を推奨用量とし第II相部に移行する。DLTが2-3名の場合は試験中止とする。 第II相部（N = 25） T-DXd (5.4mg/kg or 4.4mg/kg、intravenous、q3w) + Nivolumab (360 mg、intravenous、q3w) + Capecitabine (750mg/m2 twice daily、days 1-14、orally) + Oxaliplatin (70mg/m2 intravenous、q3w)

試験の内容

主要評価項目	[第Ib相部] ・DLT発現割合 [第II相部] ・RECISTガイドラインversion 1.1による客観的奏効割合（ORR）
副次評価項目	副次評価項目（Secondary endpoints）： ・無増悪生存期間（PFS：Progression free survival） ・奏効期間（DoR ：Duration of response） ・病勢制御割合（DCR：Disease control rate） ・全生存期間（OS：Overall survival） ・有害事象発生割合 探索的評価項目 (Exploratory endpoints) ・中央判定においてHER2低発現の確認された症例における有効性の解析 (ORR、PFS、DoR、DCR,OS) ・各種バイオマーカーの検討

対象疾患

年齢（下限）	20歳以上
年齢（上限）
性別	男女両方
選択基準	1, 組織学的に胃・食道胃接合部・食道の腺癌であることが確認されており、切除不能進行または再発であると治験責任又は治験分担医師が判断している。 2, 原発巣又は転移巣における各施設判定のHER2検査において、HER2低発現：IHC1+、又はIHC2+かつISH 陰性[FISH法又はDISH法]であることが確認されている。 3, 固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン［Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST）version 1.1］に規定された測定可能病変を1つ以上有する。 4, 切除不能進行・再発胃/食道胃接合部/食道腺癌としての全身治療が未施行（局所の放射線・外科治療は可）である。 5, 同意取得日の年齢が 20 歳以上である。 6, ECOG Performance status（PS）が0又は1である。 7, 登録前14日以内（同曜日は許容）に心エコー（echocardiogram: ECHO）又はマルチゲート収集法（multigated acquisition: MUGA）のどちらかを実施し、左室駆出率（left ventricular ejection fraction: LVEF）が50%以上である。 8, 登録前14日以内（同曜日は許容）に12誘導心電図を実施し、補正QT間隔（corrected QT interval: QTc）≦ 470 ms（女性）、又はQTc ≦ 450 ms（男性）である（Fridericia補正式を推奨する）。 9, 登録前 14 日以内の最新の検査値が、以下の全てを満たす。（登録日2 週間前の同じ曜日の検査は許容する。）。登録前の1週間以内に輸血（赤血球又は血小板）又は顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）の投与は許容されない。 　① 好中球数≧1,500/mm3［顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）投与後7日以内の測定は除く］ 　② ヘモグロビン≧8.0 g/dL（濃厚赤血球又は全血輸血後7日以内の測定値は除く） 　③ 血小板数≧100,000/mm3（濃厚赤血球又は全血輸血後7日以内の測定値は除く） 　④ 総ビリルビン≦1.5 mg/dL 　⑤ AST（GOT）≦ULN×3 IU/L 　　　肝転移がある場合：≦ULN×5 IU/L 　⑥ ALT（GPT）≦ULN×3 IU/L 　　　肝転移がある場合：≦ULN×5 IU/L 　⑦ クレアチニンクリアランスがCockcroft-Gault式*を用いて算出した場合で30 mL/min 以上 　⑧ PT（INR）およびaPTT ≦ULN×1.5 10, 初回治験薬投与前（同曜日は許容）までに、以下に示す無治療期間を有する。 　・全身麻酔を伴う手術：4週間以上 　 ただし、バイパス術の場合は2週間とする 　・放射線療法：4週間以上（胸部への緩和的定位照射線療法を含む。胸部以外への緩和的定位放射線療法は2週間以上。腹部椎体は、腹部に含めるものとする）。 11, 妊娠可能な女性は、登録前7日間以内の妊娠検査で陰性である。男女ともに同意取得時からプロトコル治療最終施行後の一定期間（女性では7カ月間、男性では4カ月間）、適切な避妊を行うことに同意している。 12, 治験参加について患者本人から文書で同意が得られている。
除外基準	1.切除可能な胃/食道胃接合部/食道腺癌に対する術後補助化学療法の治療中もしくは治療終了後6か月以内の再発である。 2.中枢神経系への転移が確認されている。（中枢神経系への転移が臨床的に疑われた場合のみ、スクリーニング時点で脳CTスキャン又はMRIでの確認を必須とする。） 3.登録前6ヵ月以内の心筋梗塞又は症候性うっ血性心不全（congestive heart failure: CHF）（New York Heart Association 分類クラスII～IV）、登録前28日以内（同曜日は許容）にメーカー*が定義する心筋梗塞と診断する値に相当するトロポニン値**、不安定狭心症、又は治療を要する重篤な不整脈の既往歴／合併症を有する。 　*：メーカーとは、治験実施医療機関が採用している検査会社を指す。 **：ULNを超えている場合、診察を受け心筋梗塞を除外できれば登録は可能とする 4.化学療法や手術等の積極的な治療を要する活動性の重複がん 5.重篤（入院加療を要する）な合併症（腸管麻痺、腸閉塞、肺線維症、コントロールが困難な糖尿病、心不全、心筋梗塞、不安定狭心症、腎不全、肝不全、精神疾患、脳血管障害等）を有する。 6.Grade 1又は ベースラインまで回復していない前治療の副作用が残存している（脱毛は除く）。 注意：以下のようなGrade2の慢性毒性（登録より前に最低3カ月以上Grade 2よりも悪化しておらず、標準的治療により管理可能と定義される）を有し、前治療に関連した毒性であると治験責任医師等が判断する参加者は登録を可能とする。 ・化学療法誘発性ニューロパチー ・倦怠感 7.登録前6カ月以内に消化管穿孔及び／又は消化管瘻の既往を有する。 8.以下の感染症を有する。 ・HBs抗原陽性 ・HBs抗体もしくはHBc抗体陽性かつHBV-DNA陽性 ただし、「HBs抗原陽性」、「HBs抗体もしくはHBc抗体陽性かつHBV-DNA陽性」いずれの場合でも核酸アナログ等の抗ウイルス薬による治療後、HBV DNAが1.3 log IU/mL (2.1 log copies/mL)未満であれば適格となる。 ・活動性のC型肝炎（HCV RNAが検出された場合） 9.HIVの感染が確認されている。 10.以下の肺疾患に該当する。 ・治療を要する非感染性の間質性肺疾患又は肺臓炎の既往を有する、間質性肺疾患又は肺臓炎を合併している、あるいは登録前検査時の画像診断にてこれらの肺疾患が否定できない。 ・重度の肺障害（例. 登録前3カ月以内の肺塞栓症、重篤な気管支喘息、重度のCOPD、拘束性肺疾患、胸水など）を有する。 ・肺に関連する自己免疫疾患や結合組織疾患又は炎症性疾患（例. 関節リウマチ、シェーグレン症候群、サルコイドーシスなど）など臨床的に重篤な肺のリスクを有する。 ・肺全摘術の既往を有する。 11.自己免疫疾患の合併もしくは慢性的又は再発性の自己免疫疾患の既往を有する。 12.全身性副腎皮質ホルモン（検査又はアレルギー反応に対する予防投与、放射線療法に伴う浮腫軽減等を目的とした一時的な使用を除く）もしくは免疫抑制剤の投与が必要である、又は本治験への登録前14日以内にこれらの治療を受けている。 13.治癒していない創傷、潰瘍、骨折を有する。 14.抗生物質、抗ウイルス剤、及び抗真菌薬の点滴静注を要するコントロール不良な急性の全身性感染がある。 15.初回投与前30日以内に、弱毒生ワクチン（mRNAワクチンや複製不全アデノウイルスワクチンは、弱毒生ワクチンとはみなさない）の接種歴がある。 16.妊娠中又は授乳中である。 17.治験参加期間及び避妊期間中に適切な避妊手段を取らない患者 18.治験薬の有効成分又は添加物に対する重度の過敏症が確認されている。 19.他のモノクローナル抗体に対する重度の過敏症反応の既往歴／合併症を有する。 20.治験実施計画書で規定された実施事項や医師の指示を遵守する意思がない、又は遵守することが不可能である。 21.治験責任又は治験分担医師が本治験の対象として不適当と判断した

保険外併用療養費

保険外併用療養費の有無	あり